
Kisame était autrefois un ninja d'élite de Kiri. Il faisait équipe avec les Sept Epéistes de la Brume. Avec entre autres Zabuza Momochi (qu'il surnomme « le gamin »), ils tentèrent de prendre le contrôle du Pays de l'Eau, mais échouèrent et se retrouvèrent dans une situation de ninjas déserteurs (nuke-nin).
Il rejoint alors Akatsuki, où il fait équipe avec Itachi Uchiwa. Ensemble, ils viendront visiter Konoha dans le but de récupérer Naruto Uzumaki, l'hôte du démon à 9 queues. Mis en échec par plusieurs jōnin du village, et malgré son envie d'en découdre (avec notamment Gaï Maito qui l'a envoyé à terre avec la « grande tornade de Konoha »), il suivra l'avis d'Itachi pour effectuer une retraite stratégique.
Lorsque Naruto partira avec Jiraya chercher Tsunade, ils les suivront, cherchant une opportunité de mettre la main sur Naruto. Après avoir distrait Jiraya avec une jeune fille soumise à l'emprise d'une technique d'illusion, ils viendront chercher Naruto seul dans sa chambre d'hôtel, mais seront « dérangés » par l'arrivée de Sasuke, puis de Jiraya qui les forcera à prendre la fuite. Ils semblent par la suite ne plus s'intéresser à Naruto, du fait que Kyûbi doit être le dernier démon à être scellé pour ne pas fragiliser la statue qui doit contenir les bijū.
Ils iront alors à la recherche de Yonbi que Kisame combattra et vaincra (le combat n'est pas narré, mais l'on apprend que Yonbi était un adversaire puissant, utilisant des techniques héréditaires à base de lave).
Lorsque Sasuke sera sur le point de combattre Itachi, ce dernier demandera à Kisame de laisser passer Sasuke seul pour une confrontation à un contre un. Kisame retiendra donc le reste de l'équipe Hebi. L'on apprend alors que Kisame a connu Suigetsu Hôzuki (qui a lui-même des vues sur Samehada), il y a 10 ans ; il engage un combat « amical » avec lui.
Après la mort d'Itachi, Kisame est pris à partie par Tobi qui lui montre son visage. Kisame reconnaît alors Madara Uchiwa, et le nomme Mizukage-sama (kage du village de Kiri).
Suite à l'échec de Sasuke et l'équipe Taka dans la capture de Hachibi, cette mission sera donnée à Kisame par Tobi. Kisame part donc à la recherche de Killer Bee qu'il trouvera grâce au « flair » de Samehada pour les chakra puissants. Il engage alors le combat contre ce dernier.
Après avoir épuisé Killerbee, il fait croire qu’il est trahi par Samehada, tombée amoureuse du chakra de Hachibi, puis selon les apparences, est décapité par une attaque combinée de Killerbee et du Raikage venu en renfort[1]. Cette mise en scène permet au véritable Kisame de se cacher à l'intérieur de Samehada et d’infiltrer Kumo en trompant les ninjas pisteurs croyant que Samehada avait aspiré le chakra de Kisame, le corps décapité étant un clone de la partie blanche de Zetsu, capable de prendre la forme et l'apparence du chakra d'une personne[2].
Après avoir espionné Killerbee jusqu’à l’île où ce dernier enseigne à Naruto comment maîtriser Kyûbi, sa présence est révélée par les nouvelles capacités de Naruto. En s’enfuyant, il doit affronter Gaï Maito qui le vainc après avoir ouvert sept verrous psychiques[3].
Pour éviter qu’on lui soutire des informations, il se mord la langue pour reprendre conscience, puis s’enferme dans une prison d’eau où il invoque des requins, qui en apparence le dévorent avant de disparaître. Motoi se demande cependant s’il est vraiment mort[4]. Kisame ne fait pas partie des anciens membres d’Akatsuki dont Kabuto Yakushi invoque les âmes pour partir en guerre[5].